IV PASAULES LATVIEŠU ZINĀTNIEKU KONGRESU GAIDOT

3-05-2018

Biomedicīnas pētījumi Latvijā: sasniegumi un skats nākotnē*

Īsa vēsture

Pašreizējo biomedicīnas pētījumu sasniegumu pamati Latvijā izveidojās 1965. gadā, kad Elmārs Grēns Organiskās sintēzes institūtā nodibināja Nukleīnskābju ķīmijas grupu, kas lika pamatus Latvijas molekulārās bioloģijas skolai. Tā bija pirmā zinātnieku grupa, kas strādāja molekulārās bioloģijas jomā Baltijas valstīs. Bakteriofāga MS2 replikāzes gēna translācijas iniciācijas reģiona funkcionālās organizācijas pētījumi, kā arī replikācijas modeļa izstrāde bija pirmie, starptautiski atzītie grupas sasniegumi molekulārajā bioloģijā. Jau 1978. gadā profesors Pauls Pumpēns uzsāka aktīvu gēnu inženierijas metožu ieviešanu. Nu jau no grupas izaugusī laboratorija bija viena no pirmajām, kas klonēja hepatīta B vīrusa genomu un ekspresēja tā gēnus baktēriju šūnās. Vēlāk pētniecība kļuva plašāka, ietverot dažādus RNS saturošus vīrusus - to struktūru, vīrusu proteīnu savākšanos, dažādu himērisku vīrusveidīgo daļiņu konstrukciju izmantošanu jaunu vakcīnu kandidātu radīšanā, kā arī gēnu un imunoterapijas objektu izveide. 1988. gadā laboratorija pārauga Molekulārās bioloģijas departamentā ar 15 pētniekiem, bet 1990. gadā uz tā bāzes tika izveidots Molekulārās bioloģijas institūts ar 20 zinātņu doktoriem. Veiksmīgā dalība padomju alfa-interferona un interleikīna programmās bija pirmie nopietnie soļi rekombinanto zāļu biotehnoloģijā un industriālajā ražošanā. 1993. gadā uz institūta bāzes tika radīts Biomedicīnas pētījumu un studiju centrs (BMC) pievienojot vairākas pētnieku grupas no Mikrobioloģijas un virusoloģijas institūta. BMC bija pirmais akadēmiskās pētniecības institūts Latvijā, kas integrējās Latvijas Universitātē, bet kopš 2006. gada tika reorganizēts par Valsts institūtu. Pētniecība BMC pakāpeniski pārauga vienkāršu molekulāro bioloģiju un biotehnoloģiju, paplašinoties medicīnas pētījumu virzienā, tai skaitā praktisko pētījumu un veselības aprūpes risinājumu izstrādē. BMC ir kļuvis par personalizētas medicīnas virzītāju Latvijā. Biomedicīnas pētījumi tiek veikti arī Latvijas Universitātē un Rīgas Stradiņa universitātē, tomēr šajā rakstā tiks apskatīti BMC attīstītie pētniecības virzieni.


Biotehnoloģija un struktūrbioloģija

Vēsturiski spēcīgākais un augsti attīstītais izpētes virziens Latvijā ir rekombinantu biotehnoloģija un struktūrbioloģija. Vairākas BMC pētniecības grupas ir iesaistītas proteīnu zinātnē, ieskaitot vīrusu un vīrusveidīgo daļiņu funkcionālos, strukturālos un pielietojamos pētījumus, kā arī uz struktūras balstīto zāļu dizainu. Unikāla specializēšanās joma zinātnē ir vīrusveidīgo daļiņu (VVD) izveide kā rīks profilaktisku un terapeitisku vakcīnu izstrādei. VVD pētnieku komandas, kas tika radītas
prof. Paula Pumpēna vadībā, tagad vada prof. Kaspars Tārs,
Dr. Andris Zeltiņš un Dr. Andris Kazāks. Vēsturiski VVD grupa bija pirmā, kas ieteica izmantot HBV serdes antigēnu (HBcAg), RNS fāgu, augu vīrusu un citas VVD kā daudzsološus epitopu nesējus vakcīnu, diagnostiskumu un gēnu terapijas rīku izveidē. Rekombinantās HBcAg, RNS fāgu, poliomas un augu VVD tiek lietotas, lai eksponētu dažādus imunodominantus un citus funkcionālus epitopus uz to virsmas. Hepatīta B, hepatīta C, Rietumnīlas, Denges drudža, HIV, papilomas, hanta, rubellas, gripas un citu vīrusu proteīni ir tikuši lietoti kā epitopu avoti ievietošanai VVD struktūrās. Dažādi citi proteīni, peptīdi un to funkcionāli fragmenti, kā, piemēram, virsmas proteīni no Borrelia burgdorferi un autoantigēni - cilvēku interferoni, interleikīni, citi citokīni un hormoni arī tiek lietoti kā kandidāti eksponēšanai uz VVD. VVD tiek lietoti arī kā nanokonteineri dažādu aģentu pakošanai. Piemēram, CpG oligonukleotīdi un dsRNA var tikt iepakoti imunogenitātes pastiprināšanai, proteīni un mazās molekulas var tikt pakotas dažādiem terapeitiskiem un diagnostiskiem mērķiem. VVD nanokonteineru virsmu var modificēt, pievienojot specifiskas adreses, kuras spēj atpazīt noteiktus audu tipus. Pētnieku grupas ir uzlabojušas un pilnveidojušas savas biotehnoloģiskās iemaņas VVD producēšanā E.coli un raugu sistēmās, kā arī VVD attīrīšanā, standartizēšanā, raksturošanā un uzglabāšanā. Šajā sakarā BMC zinātnieki ir piedalījušies ļoti produktīvu baktēriju un raugu ekspresijas sistēmu izstrādē. Īpašs progress ir panākts, attīstot VDD bāzētu vakcīnas kandidātu pret Laima slimību, kāarī universālu pretgripas vakcīnu. BMC ir ne tikai attīstījis infrastruktūru VDD izstrādei un producēšanai, bet arī laboratorijas, kurās jaunie vakcīnu kandidāti tiek testēti no efektivitātes viedokļa. Tālākie attīstības plāni BMC paredz jauna biotehnoloģiju pārneses kompleksa izveidi.

Struktūrbioloģijas grupas galvenā darbības sfēra ir RNS bakteriofāgu struktūru pētījumi, kuri nodrošina platformu VVD racionālām modifikācijām praktiskiem pielietojumiem, piemēram, vakcīnu izstrādei. Pēdējo gadu laikā struktūrbioloģijas grupa prof. K. Tāra un Dr. A. Kazāka vadībā ir piedalījusies vairāku fāgu, augu vīrusu un to komponenšu strukturālajā raksturošanā. Grupa ir pētījusi arī VVD pašsavākšanās mehānismus un molekulāros pamatus fāgu genomu atpazīšanā. Struktūrbioloģijas grupa nodarbojas arī ar dažādu farmakoloģiski nozīmīgu enzīmu strukturālo izpēti - to skaitā ogļskābes anhidrāžu, kā arī karnitīna un trimetilamīna metabolismā iesaistītu enzīmu pētījumiem. Minētie pētījumi attīstās ciešā sadarbībā ar OSI, kurā notiek jaunu inhibitoru sintēze un to uzlabošana, izmantojot BMC noteiktās enzīmu un to ligandu kompleksu kristālstruktūras. Struktūrbioloģijas grupai ir arī nepieciešamās zināšanas un iespējas proteīnu producēšanai dažādās sistēmās. Piemēram, nesen BMC struktūrbiologi ir izveidojuši efektīvu sistēmu inhibitoru testēšanai pret tumora asociēto ogļskābes anhidrāzi IX, kuras producēšana un kristalizēšana iepriekš bija ļoti problemātiska.


Cilvēka ģenētika un slimību patoģenēzes mehānismi

Cilvēka ģenētika, ar slimību patoģenēzi asociēto mehānismu izpēte, biomarķieru identifikācija un molekulāri diagnostisko testu izstrāde Latvijā ir relatīvi jauns izpētes virziens. Būtiski panākumi pēdējo gadu laikā ir sasniegti, izveidojot unikālu biobanku, Valsts iedzīvotāju genoma datubāzi (VIGDB), kas apkopo vairāk nekā 32 000 dalībnieku no Latvijas populācijas un pacientus no dažādām slimību kohortām,kļūstot par vienu no lielākajām biobankām Austrumeiropā. Šī biobanka ir bijusi galvenais resurss ģenētisko pētījumu ekspansijai Latvijā, kā arī bāze inovatīviem un integrētiem pētījumiem. Nesen ir uzsākta jauna iniciatīva, lai savienotu esošos biobanku resursus ar valstī pastāvošajiem veselības reģistriem, kas ļautu Latvijas zinātniekiem veikt pētījumus slimību epidemioloģijā un sabiedrības veselībā jaunā kvalitātē. 2016. gadā Latvija pievienojās BBMRI-ERIC konsorcijam kļūstot par vienotu un integrētu Eiropas infrastruktūras sastāvdaļu un dodot iespēju izveidot efektīvu biobanku tīklu Latvijā.

Viens no biomedicīnas pētījumu uzdevumiem šajā jomā ir sasaistīt augstas kvalitātes fundamentālo izpēti ar klīniskajiem pētījumiem, lai izprastu slimību etioloģijas mehānismus, atklātu jaunus zāļu mērķus un biomarķierus. Pēdējos gados prof. Jāņa Kloviņa un Dr. Baibas Lāces vadītās BMC zinātniskās grupas ir veikušas daudzus kandidātgēnu un replikācijas pētījumus ar mērķi noskaidrot ģenētisko noslieci uz multifaktoriālajām slimībām, tādām kā vēzis, sirds un asinsvadu slimības, endokrīnās un neiroloģiskās saslimšanas, kā arī dažādi metabolie parametri un kraniofaciālo pazīmju attīstība. (..)

Papildus ģenētiskajai izpētei notiek arī asociētā mikrobioma, RNS ekspresijas un metilēšanas profila, kā arī somatiskā genoma izpēte; tiek veidotas cilmes šūnu modeļsistēmas un analizēts to izmantojums ar mērķi izzināt slimību patoģenēzes molekulāros un šūnu mehānismus, kā arī identificēt biomarķierus un potenciālos zāļu mērķus. Jauns pētījums šajā virzienā ir attiecināms uz metabolo un iekaisuma mehānismu regulāciju adipozajos audos, kas tiek realizēts, pielietojot cilmes šūnu tehnoloģijas šūnu modeļu izveidei no rekrutēto pacientu audu paraugiem. Mikrobioma izpētes jomā atklāta diabēta medikamentu ietekme uz zarnu mikrobiomu, kas saistīta ar blakusefektu parādīšanos. Prof. Mārcis Leja un Dr. Dāvids Frīdmanis uzsākuši pētījumu, lai saprastu helikobaktēriju eradikācijas ietekmi uz zarnu mikrobiomu.

Nozīmīga pētījumu daļa Latvijā ir veltīta monogēno slimību izpētei. Dr. Daces Pjanovas vadītā melanomas izpētes grupa ir uzkrājusi bagātīgu pieredzi melanomas riska gēnu pētniecībā un ar terapijas efektivitāti asociēto iedzimto variantu identificēšanā. Dr. B. Lāces un Dr. Innas Iņaškinas vadītā klīniskās ģenētikas grupa ir iesaistīta mitohondriālo un neiromuskulāro/deģeneratīvo slimību izpētē. Nākamās paaudzes sekvencēšanas (NPS) pieejamība ir ļāvusi grupai veikt eksoma sekvencēšanu un identificēt ar patoģenēzi korelējošus ģenētiskos faktorus. Latvijas Reto slimību plāna ietvaros sadarbībā ar Medicīniskās ģenētikas klīniku, kas lokalizēta Bērnu klīniskās universitātes slimnīcā, kā arī citām klīnikām, tiek rekrutēti pacienti un to ģimenes locekļi ar retām un nezināmām monogēnām slimībām (vismaz 30 ģimenes), kas tiek pakāpeniski iekļauti eksoma sekvencēšanas projektā, lai identificētu slimību ģenētisko bāzi.


Vēža izpēte

Vēža izpēte ir viens no veiksmīgākajiem biomedicīnas pētījumu virzieniem, kurā pašlaik darbojas vairākas zinātniskās grupas. Šajā jomā tiek veikti gan fundamentālie pētījumi vēža bioloģijā un imunoloģijā, gan arī praktiskas ievirzes pētījumi, kuru mērķis ir validēt identificētos potenciālos biomarķierus un zāļu mērķus klīniskajos paraugos, izstrādāt biomarķieru testus un jaunas terapeitiskās stratēģijas. (..)

Dr. Aijas Linē vadītā Vēža biomarķieru un imunoterapijas grupa ir veikusi apjomīgus pētījumus cilvēka autoantivielu repertuāra izpētē. Šo pētījumu rezultātā ir identificēti autoantivielu profili, kas varētu tikt izmantoti kā biomarķieri dažādu ļaundabīgo audzēju diagnostikā un prognostikā, kā arī atklāti vairāki jauni audzēju antigēni, kas potenciāli varētu tikt izmantoti kā mērķi pretvēža vakcīnu izstrādē. Turklāt šie pētījumi ļāva izvirzīt jaunas hipotēzes par B šūnu saistību ar terciāro limfoīdo struktūru veidošanos un nobriešanu, un to lomu pretvēža imūnajā aizsardzībā. Pirms pāris gadiem šī grupa uzsāka darbu pie jaunas tēmas - vēža šūnu producēto ekstracelulāro vezikulu molekulārā satura izpētes un to funkcionālās lomas starpšūnu komunikācijā noskaidrošanas. Šie pētījumi paver iespējas atklāt jaunus mehānismus, kas iesaistīti audzēja progresijā un imunosupresijas izraisīšanā un var kalpot par pamatu jaunu biomarķieru un terapijas stratēģiju atklāšanai. Ambiciozs šī biomedicīnas virziena mērķis ir atrast asinīs vai citos organisma šķidrumos sastopamus biomarķierus, ko var izmantot agrīnai vēža diagnostikai, slimības gaitas prognozēšanai, monitoringam un terapijas izvēlei, kā arī izstrādāt jaunas imunoterapijas stratēģijas.

Dr. Annas Zajakinas vadītā Vēža gēnu terapijas grupa specializējas jaunu gēnu terapijas vektoru izstrādē un to kombinācijā ar citiem terapijas veidiem, ieskaitot ķīmijterapiju un imunoterapiju. Šī grupa ir izstrādājusi efektīvu alfa-vīrusu vektoru sistēmu terapeitisko gēnu piegādei audzēja mikrovidē. Biomedicīnas tehnoloģiju kompleksa atklāšana 2016. gadā, kas satur modernas šūnu kultūru un laboratorijas dzīvnieku laboratorijas, ir ļāvusi uzsākt pirmos in vivo pētījumus, un tas ir būtisks solis tālākajai pretvēža terapiju attīstīšanai. Šī pētniecības virziena ilgtermiņa mērķis ir izveidot vēža personalizētās diagnostikas un terapijas centru. Šis centrs nodrošinās rīkus audzēju ģenētiskai un imunoloģiskai profilēšanai un ārstēšanas monitorēšanai.


Molekulāra mikrobioloģija un virusoloģija

Būtisks pētniecības virziens Latvijā ir molekulārā mikrobioloģija, un tā mērķis ir medicīniski svarīgu mikroorganismu dažādu bioloģisko funkciju molekulāro mehānismu izpēte. Pētnieku grupa Dr. Renātes Rankas vadībā nodrošina stabilu bāzi jaunu terapeitisku, profilaktisku un diagnostisku stratēģiju izveidei, kas ir svarīgi dažādu infekcijas slimību apkarošanai. (..)

Būtiski ir pētījumi par dažādiem B un C hepatīta vīrusu molekulārajiem aspektiem, veicot molekulāro monitoringu ar mērķi dokumentēt HBV un HCV variantu genomu sastopamību Latvijā un strukturāli, funkcionāli un imunoloģiski raksturot šo vīrusu variantus. Nākotnē ir plānots to HBV un HCV vīrusu pacientu molekulārais monitorings, kas saņem pretvīrusu terapiju, izmantojot NGS tehniku.


Molekulārā farmakoloģija

Molekulārā farmakoloģija ir vēl viens interesants izpētes virziens Latvijā, kas būtiski veicinājis biomedicīnas attīstību dažādu G-proteīnu saistīto receptoru molekulāros un funkcionālos pētījumos. Nozīmīgs progress ir panākts, identificējot melanokortīnu receptoru funkcionālos domēnus, kas nodrošina dažādu ligandu saistīšanas specifiku. Šī pētniecības virziena būtiska daļa ir izstrādāt uz G-proteīnu saistītajiem receptoru mērķētus medikamentus. Šajos pētījumos BMC pētnieki sadarbībā ar OSI veic dažāda tipa farmakoloģiskas analīzes, izmantojot zīdītāju šūnu kultūras, kas rezultējušās vairāku selektīvu receptoru ligandu atklāšanā un raksturošanā.

Augstāk minētie sasniegumi nebūtu iespējami bez nopietniem ieguldījumiem infrastruktūrā, izglītībā un praktiskā apmācībā. Būtiskākais sasniegums pēdējos gados ir Biomedicīnas tehnoloģiju kompleksa atklāšana 2016. gadā, kas ietver sevī vairākus BMC servisa centrus un nodrošina vismodernākās iekārtas biomedicīnas pētījumiem. Biomedicīnas joma ir piesaistījusi daudzus jaunos pētniekus: vairāk nekā 60 studenti katru gadu izstrādā bakalaura, maģistra un doktora darbus. Šie studenti veido izcilu potenciālu strauji augošās nozares tālākajai attīstībai.

Dr.biol. Jānis Kloviņš,
Latvijas Biomedicīnas un studiju centra direktors,
LU asoc. profesors


* Pilnu tekstu lasiet Pasaules latviešu zinātnieku IV kongresam veltītajā žurnāla "Enerģija un Pasaule" speciālizlaidumā. Galvenais redaktors Ojārs Spārītis, atbildīgais redaktors Namejs Zeltiņš. Rakstu publicēšana saskaņota ar apgāda "Zinātne" vadītāju Ingrīdu Segliņu.

Powered by Elxis - Open Source CMS