Zinātnes Vēstnesis
- 2014.g. 10.novembris
LZA korespondētājlocekle, Dr. biol. Aija Linē
Vēža biomarķieru un pretvēža zāļu mērķu izpēte
Referāts veltīts darbam, kas veikts laika posmā no 2009. līdz
2014. gadam Latvijas Biomedicīnas pētījumu un studiju centra Vēža Biomarķieru
laboratorijā. Galvenais šīs laboratorijas darba virziens ir organisma šķidrumos
cirkulējošo biomarķieru (vēža specifisko autoantivielu, sekretēto miRNS un
eksosomu) identificēšana un raksturošana. Šādu biomarķieru identificēšana paver
iespēju izstrādāt asins (vai urīna) analīzes agrīnai audzēju diagnostikai, kā
arī noteikt potenciālo zāļu mērķu klātbūtni audzējā. Turklāt šādas analīzes var
veikt regulāri visā slimības gaitā, kas dod iespēju monitorēt audzēja dinamiku,
prognozēt recidīvu veidošanos un rezistences attīstību.
Spontāna autoantivielu veidošanās pret vēža šūnu antigēniem ir
novērota visos līdz šim analizētajos audzēju veidos. Vairāki jaunākie pētījumi
liecina, ka vēža specifiskas autoantivielas var parādīties cilvēka asinīs pat
vairākus gadus pirms klīniskās diagnozes uzstādīšanas. Pateicoties to
specifiskumam, augstajai afinitātei un stabilitātei serumā, autoantivielas ir
ļoti atraktīvi biomarķieri agrīnai vēža diagnostikai, un, iespējams, var būt
noderīgas pacienta imūnsistēmas statusa novērtēšanai. Pētījuma sākuma posmā mēs
izstrādājām uz T7 fāgu displeju balstītu metodiku, ar kuras palīdzību mēs
meklējām vēža antigēnus, pret kuriem melanomas, kuņģa vai prostatas vēža
pacientiem veidojas autoantivielas. Tā rezultātā tika identificēti vairāk kā
1600 dažādi antigēni, starp kuriem bija gan tādi labi zināmi audzēju antigēni kā
NY–ESO1, MAGEA, SSX u.c., gan arī līdz šim neraksturoti antigēni, kā arī
mākslīgi peptīdi, kas visticamāk šūnās nav sastopami. Visa informācija par
identificētajiem antigēniem tika apkopota Audzēju Antigēnu datubāzē. Paralēli,
tika izstrādāta metodika antigēnu mikročipu izgatavošanai, apstrādei un datu
analīzei, kas ļauj kvantitatīvi analizēt autoantivielu repertuāru, izmantojot
vienu mikrolitru pacienta seruma. Izmantojot šo datubāzi, rekombinanto fāgu
klonu kolekciju un antigēnu mikročipu tehnoloģiju, mēs cenšamies identificēt
autoantivielas ar diagnostisku vai prognostisku nozīmi dažādos audzēju
veidos.
Lai identificētu autoantivielas, ko var izmantot kuņģa vēža
diagnostikā, tika izgatavoti antigēnu mikročipi un tie testēti ar kuņģa vēža
pacientu, kuņģa čūlas un gastrīta pacientu un praktiski veselu cilvēku seruma
paraugiem. Veicot rezultātu analīzi, tika atlasīti 45 diagnostiski nozīmīgākie
antigēni un katram seruma paraugam tika aprēķināts Autoantivielu Testa (AAT)
rezultāts. ROC līknes analīze parādīja, ka tas spēj atšķirt kuņģa vēža pacientus
un veselos donorus ar AUC 0.79 (59% jutību un 91% specifiskumu) un kuņģa vēža un
čūlas pacientus ar AUC 0.76. Turklāt tests spēj vienlīdz labi atklāt agrīnas un
vēlīnas stadijas audzējus. Lai noskaidrotu, vai tiem vēža pacientiem, kuriem ATT
rezultāts bija negatīvs, vispār neveidojas antivielas pret audzēja antigēniem
vai arī šie gadījumi pārstāv molekulāri atšķirīgu subtipu, 18 AAT–negatīvajos
paraugos tika analizēts antivielu repertuārs, izmantojot fāgu displeja
bibliotēku imunoskrīningu. Tā rezultātā tika atrasti 185 jauni antigēni, kuru
pievienošana 45–antigēnu panelim, varētu paaugstināt testa jutību, taču
vienlaikus šis eksperiments parādīja, ka daļai vēža pacientu autoantivielas pret
vēža antigēniem neveidojas vai nav sastopamas konkrētajā laika posmā. Lai
noskaidrotu, vai autoantivielu produkcijai ir prognostiska nozīme, AAT rezultāts
tika korelēts ar pacientu dzīvildzi un, pretēji gaidītajam, mēs novērojām, ka
vēža specifisko autoantivielu veidošanās korelē ar īsāku dzīvildzi (HR 4.48, P=
0.00045) un AAT var tikt izmantots kā neatkarīgs prognostisks rādītājs.
Identificēto antigēnu molekulārā raksturošana parādīja, ka biežākais to
imunogenitātes cēlonis ir paaugstināta to ekspresija audzējā un vairāki no šiem
antigēniem varētu kalpot kā imunoterapijas mērķi.
Šajā gadā mēs iesākām darbu jaunā virzienā – vēža producēto
eksosomu izpētē. Eksosomas ir ~30–150 nm lielas, endosomālas izcelsmes
ekstracelulāras vezikulas, kas satur dažādus lipīdus, proteīnus, mRNS, miRNS un
citas nekodējošās RNS. Jaunākie dati liecina, ka eksosomas kalpo kā starpšūnu
komunikācijas līdzeklis gan parakrīnā, gan sistēmiskā veidā, regulējot dažādas
normālas fizioloģiskas funkcijas, kā arī veicinot dažādu slimību, to skaitā –
vēža, attīstību. Tādēļ tās varētu kalpot gan kā jauns avots vēža biomarķieru
identificēšanai, gan potenciāli terapijas mērķi vai terapeitisko aģentu piegādes
līdzekļi. Mūsu pētījuma galvenais mērķis ir raksturot vēža eksosomu RNS un
proteīnu saturu, lai identificētu kuņģa un kolorektālo audzēju biomarķierus,
identificēt hiposkijas–regulētos eksosomu komponentus un noskaidrot to lomu
audzēju progresijā, kā arī gūt priekšstatu par mērķšūnu selektivitāti, eksosomu
satura uzņemšanas mehānismiem un bioloģiskajiem efektiem, kādus tās izraisa
audzēja mikrovides šūnās.
Bibliogrāfijas dati: 26 publikācijas starptautiski
citējamos zinātniskos žurnālos, 5 publikācijas Latvijas zinātniskos žurnālos, 3
patenti, 17 mutiskas prezentācijas starptautiskās konferencēs un 63 konferenču
tēzes; H–indekss: 12, citējamība: 677.
LZA korespondētājloceklis JURIJS MERKURJEVS
Dr.habil.sc.ing., RTU profesors
Sarežģītu sistēmu modelēšanas un simulēšanas metodoloģija un
prakse
J.Merkurjeva zinātniskie pētījumi ir saistīti ar sarežģītu
sistēmu modelēšanas un simulēšanas metodoloģiju un praktisko pielietošanu,
simulēšanā sakņotu loģistikas sistēmu vadību, kā arī sarežģītu sistēmu
ilgtspējīgas attīstības dinamisko vadību.
Zinātniskās skolas sarežģītu sistēmu modelēšanā un
simulēšanā dibinātājs un vadītājs. Viņa vadībā ir sasniegti šādi galvenie
rezultāti:
A. Sarežģītu sistēmu modelēšanas un simulēšanas metodoloģijas
jomā:
1. Simulēšanā sakņotā optimizācijā:
• izstrādāta simulēšanā sakņotas hibrīdas optimizācijas
metodoloģija, kas apvieno evolucionāro skaitļošanu un metamodelēšanā bāzēto
lineārās pārmeklēšanas pieeju, secīgi izmantojot globālās un lokālās
pārmeklēšanas algoritmus;
2. Simulēšanu atbalstošā vizualizēšanā:
• izstrādāts simulēšanas un vizualizēšanas ietvars un tā
realizējošā vide, kas atbalsta interaktīvu simulēšanas un vizualizēšanas
procesu, simulējot kombinētas (diskrētu notikumu un nepārtrauktas) sistēmas;
3. Modeļu kvalimetrijas jomā:
• piedāvāta pieeja modeļu kvalitātes vadībai, risinot
dažādu modeļu integrācijas problēmu pētāmo sistēmu vienotā tēla veidošanai;
B. Sarežģītu sistēmu simulēšanas integrācijas jomā, risinot šo
sistēmu analīzes, optimizācijas un vadības uzdevumus:
4. Simulēšanā sakņotas loģistikas sistēmu analīzes un vadības
jomā:
• izstrādāta piegādes ķēžu simulēšanas metodika;
• piedāvāta integrēta stratēģija piegādes ķēžu dinamikas
analīzei, kas apvieno analītiskās un simulēšanas pieeju pielietošanu;
• izstrādāts piegādes ķēžu taktiskās vadības ietvars,
kas integrē analītisku modelēšanu, simulēšanu un optimizāciju taktisko lēmumu
pieņemšanai piegādes ķēdēs;
5. Simulēšanā sakņotas risku vadības jomā:
• izstrādāts informācijas tehnoloģijas risku analīzes
rīks, kas balstās uz izstrādāto risku novērtēšanas valodu;
• piedāvāta pieeja risku analīzei piegādes ķēdēs, kas
paredz dažādu risku seku analīzi, izmantojot simulēšanu;
• izstrādāta metodoloģija zemnieku stratēģiju analīzei,
veicot lauksaimnieciskas operācijas apkārtējās vides nenoteiktības
apstākļos;
6. Sarežģītu sistēmu ilgtspējīgas attīstības vadības jomā:
• izstrādāta informācijas tehnoloģija pārvades elektrotīklu
un ģenerācijas ilgtspējīguma nodrošināšanai un
• izstrādāta metodoloģija lielu tehnisku sistēmu
ilgtspējīgas attīstības vadībai (sadarbojoties ar Fizikālās Enerģētikas
institūta Energosistēmu matemātiskās modelēšanas laboratoriju);
• izstrādāta un praktiski aprobēta tehnoloģija sarežģītu
dabas un tehnoloģisku sistēmu monitoringam.
J.Merkurjevs ir 317 zinātnisko publikāciju autors (tai
skaitā 3 monogrāfijas, no kurām 2 publicētas izdevniecībā
Springer–Verlag (2009.g. un 2011.g.) un 5 grāmatas par projektu
rezultātiem, 36 žurnālu raksti, 11 grāmatu sadaļas, 148 raksti
starptautisku konferenču rakstu krājumos, 79 publikācijas iekļautas Scopus un Web of Knowledge datu bāzēs); 25 metodisko
publikāciju autors (tai skaitā 6 mācību grāmatas), kā arī 44 sējumu, rakstu
krājumu un grāmatu redaktors (tai skaitā 29 starptautisku konferenču
rakstu krājumi). Publikāciju citējamības rādītāji: h–indekss – 13 (pēc Google
Scholar datiem), 7 (pēc SCOPUS datiem), 4 (pēc Web of Science datiem); i10–indekss – 16 (pēc Google Scholar datiem).
Starptautiskā žurnāla “Simulation: Transactions of The
Society for Modeling and Simulation International” (iekļauts: Scopus,
Web of Knowledge; SNIP indekss 1.20) redaktors, starptautiskā žurnāla
“International Journal of Simulation and Process Modelling” (iekļauts:
Scopus) redkolēģijas loceklis.
J.Merkurjevs ir iekļauts LZA nosauktajos 2008.gada un
2011.gada Latvijas zinātnes nozīmīgāko sasniegumu sarakstos. Ieguvis
Lattelekom SIA, LZA un LIF Gada balvu (2006) un Latvijas Automātikas nacionālās
organizācijas Gada balvu (1997). Viņa vadībā izstrādāti un aizstāvēti 8 promocijas darbi un 78 maģistra darbi.
Vairāk informācijas: www.itl.rtu.lv/mik/ymerk.html .
LZA korespondētājloceklis Edgars Sūna, LU profesors
Pētījumi organiskajā, medicīnas ķīmijā un materiālzinātnē
Latvijas Organiskās sintēzes institūta laboratorijas vadītāja,
LU profesora E. Sūnas referāts sniedz pārskatu par fundamentālajiem pētījumiem
organiskajā ķīmijā un lietišķajiem pētījumiem medicīnas ķīmijā un
materiālzinātnē. Atšķirīgo pētījumu virzienu vienojošais elements ir organiskā
sintēze.
Organiskās sintēzes plašais pielietojums biomedicīnā un
materiālzinātnē rada pieprasījumu pēc arvien efektīvākām metodoloģijām. E. Sūnas
metodoloģiskie pētījumi vērsti uz jaunu stereoselektīvo sintēzes metožu
izstrādi (asimetriskā organokatalīze, hirālo palīggrupu izmantošana), uz
efektīvu organisko savienojumu funkcionalizēšanas metožu izstrādi (izmantojot
C–H saišu aktivācijas pieeju) un uz pārejas metālu katalizēto sintēzes metožu
attīstīšanu. Uz C–H saišu aktivēšanu balstītas jaunas organisko savienojumu
sintēzes metodoloģijas izstrāde tika ierindota starp nozīmīgākajiem 2012. gada
Latvijas zinātnes sasniegumiem.
Izstrādātās sintēzes metodes tiek izmantotas jaunu zāļvielu
attīstīšanā un dabasvielu totālajā sintēzē (Vidolicīns un Diazonamīds A).
Diazonamīds A ir strukturāli sarežģīta dabasviela, kurai piemīt augsta
citotoksicitāte pret vēža šūnām. Diazonamīda totālā sintēze (sadarbībā ar prof.
E. Vedēju, Mičiganas Universitāte, ASV) ir daļa no plašāka pētījuma, kurš vērsts
uz strukturāli vienkāršotu Diazonamīda A analogu kā pretvēža līdzekļu izveidi.
Šim nolūkam līdztekus Diazonamīda A totālajai sintēzei notiek tā farmakoloģiskā
mērķa – modificētās ornitīna ?–aminotransferāzes iegūšana rekombinantā ceļā
(sadarbībā ar Dr. K. Jaudzemu, LOSI). Diazonamīda A un MOAT mijiedarbības
pētījumos tiks izmantotas augstas izšķirtspējas kodolu magnētiskās rezonanses
spektroskopijas metodes (Dr. K. Jaudzems, LOSI) un rentgenstaru
difrakcijas metode (Dr. K Tārs, BMC).
Jaunu zāļvielu izstrāde ir viens no E. Sūnas vadītās
LOSI laboratorijas galvenajiem darbības virzieniem. Starp pēdējo gadu
nozīmīgākajiem pētījumiem atzīmējama uz jauna farmakoloģiskās darbības mehānisma
balstīta pretiekaisuma līdzekļa izstrāde (sadarbībā ar farmaceitiskajiem
uzņēmumiem Orexo un Boehringer–Ingelheim), jaunu medikamentu
izstrāde elpošanas traucējumu novēršanai (sadarbībā ar farmaceitisko uzņēmumu
GalleonPharma) un selektīvu aspartilproteāžu (plazmepsīnu) inhibitoru kā
potenciālo pretmalārijas līdzekļu izstrāde (sadarbībā ar prof. A. Jirgensonu,
LOSI). Plašas starptautiskas pētniecības programmas ENABLE ietvaros šogad
uzsākta jaunu antibiotiku izstrāde pret gram–negatīvajiem patogēniem. Savukārt
pētījumi materiālzinātnē sadarbībā ar Taivānas zinātniekiem ir vērsti uz
jaunu elektroluminiscento Pt(IV) starotāju dizainu OLED ierīcēm.
Zinātnisko pētījumu rezultāti publicēti gk. nozares vadošajos
žurnālos (Journal of American Chemical Society, Organic Letters,
Journal of Organic Chemistry), un E. Sūnas citējamības (Hirša) indekss 2014.
gadā h=12. E Sūna ir līdzautors 24 PCT patentos vai patentu pieteikumos.
2013. gadā apbalvots ar Paula Valdena medaļu (RTU), bet 2014. gadā saņēma
Gustava Vanaga balvu (LZA). Līdztekus zinātniski pētnieciskajam darbam LOSI E.
Sūna ir mācībspēks Latvijas Universitātē. E. Sūnas vadībā aizstāvētas 2 doktora
disertācijas un 9 maģistra darbi, bet šobrīd zinātniskajos pētījumos iesaistīti
8 doktorantūras un 2 maģistra programmas studenti. Plašāka informācija: http://ospt.osi.lv
LZA korespondētājloceklis, LU profesors Igors Šuvajevs
Dzīvesmākslas filozofija
Igors Šuvajevs ir LU Filozofijas un socioloģijas institūta
vadošais pētnieks. 1995. gadā viņš kļūst par Dr. phil. (Dzīvesmāksla:
psihoanalītiskie un kultūrsemiotiskie aspekti) un sāk lasīt lekciju kursus
Latvijas Universitātē, Latvijas Mākslas akadēmijā, Ventspils Augstskolā,
Latvijas Mūzikas akadēmijā. I. Šuvajevs ir strādājis Cilvēkzinātņu institūtā
(Vīne), regulāri papildinājis zināšanas ārzemēs kā DAAD, Austrijas
Literatūras biedrības, Šperbera biedrības stipendiāts. 2000. gadā I. Šuvajevs
tiek ievēlēts par LZA korespondētājlocekli, bet 2001. gadā viņš saņem Eiropas
Zinātņu un Mākslas akadēmijas balvu “Felix”. I. Šuvajevs ir publicējis 12
monogrāfijas, tulkojis un sastādījis vairāk par 50 grāmatām, kā arī publicējis
vairāk par 400 rakstiem. Darbi publicēti latviešu, vācu, čehu, angļu un krievu
valodā. 2006. gadā viņš tiek ievēlēts par profesoru LU. No 2010. gada I.
Šuvajevs regulāri lasa lekcijas arī Prāgas Kārļa universitātē.
Starptautisku rezonansi dzīvesmākslas problemātika iegūst līdz
ar Mišela Fuko darbiem, bet tās svarīgumu nostiprina Vilhelms Šmids. Abu
domātāju darbus I. Šuvajevs izdod latviski, taču savās izstrādnēs liek citus
uzsvarus, proti, ētiskos un ontoloģiskos uzsvarus. Dzīvesmāksla var figurēt
vismaz 3 variantos: ideoloģiska dzīvesmāksla, dzīvesmākslas teorija un
filozofija kā dzīvesmāksla. Aprādot pirmos divus variantus, I. Šuvajevs
pievēršas trešajam variantam. Tas ietver divus aspektus — prospektīvo un
retrospektīvo, jo savulaik filozofija tiek izprasta kā hē peri bion
technē, ars vitae, proti, dzīvesmāksla.
Retrospektīvā aspekta izstrāde tiek izvērsta kā raksti un
komentēti tulkojumi: Kants, Šopenhauers, Nīče, Gadamers u.c. Sērijā “Mūsdienu
domātāji” ir izdotas 13 grāmatas (Hefe, Vēbers, Būbers u.c.). Sērijā
“Filosofijas lekcijas Rīgā” ir izdotas 4 grāmatas. Organizatoriski kooperatīvā
sadarbība ir izveidota ar Kanta un Šopenhauera biedrības pārstāvjiem un izpaužas
kā starptautisku konferenču organizēšana (Dzīvesmāksla: Latvija, Baltija,
Eiropa; Zinātniskā ētika: Latvija, Baltija, Eiropa u.c.).
Prospektīvais aspekts tiek izvērsts kā cilvēkbūšanas
(einai, ūsiā) analīze, liekot uzsvaru uz patības un politiskajām
(pārvaldības) tehnoloģijām. Politiskajās tehnoloģijās tiek skatīti mehānismi un
struktūras, kas veidojas Eiropas austrumos, atsedzot tādu fenomenu kā atzīšanās,
savstarpējā uzraudzīšana, panoptikonisma specifiku. Tiek parādīts, ka modernās
biopolitikas paraugs ir koncentrācijas nometne. Savukārt patības tehnoloģiju
kontekstā tiek aplūkotas dažādas eksistences tehnikas, norādot uz miesiskās
patības ētiku, ķermeņa tehnikām, ēšanas ētiku (gastrosofiju) u. tml.
Eksistences tehnikas palīdz atsegt psihoanalīze, kas dažkārt
arī tiek veidota kā dzīvesmāksla. Turklāt psihoanalīzē iespējams fiksēt
neapzinātās kopsakarības un racionalizāciju. Racionalizācijas procesā var gūt
pārliecinošus un attaisnojamus pamatojumus, kaut gan tas viss funkcionē apziņas
pārvērsto formu ietvaros. Turklāt tas var izvērsties ilgstošajā laikā (longue
durée). Saistībā ar psihoanalīzi var parādīt, ka indivīds ir amorālāks nekā
zina, bet morālāks nekā domā u. tml. Šāda ievirze ļauj arī labāk atsegt moderno
rasismu, kas mūsdienās kļuvis daudzveidīgs. M. Fuko savulaik ir aprakstījis
valstsrasismu, savukārt I. Šuvajevs cenšas parādīt sociālā rasisma
ģenealoģiju.
Psihoanalīzes kontekstā ir izveidota cieša sadarbība ar
attiecīgajām starptautiskajām institūcijām un pirmo reizi Latvijā sarīkotas
vairākas starptautiskas konferences, kas veltītas Freida, Fromma, Junga idejām.
Vienlaikus I. Šuvajevs ir publicējis psihoanalīzes klasiķu tekstu komentētus
tulkojumus, izstrādājot to konceptuālo, jēdzienisko un terminoloģisko risinājumu
latviešu valodā. Cits psihoanalīzes apzīmējums ir dzīļu psiholoģija. I. Šuvajevs
ir publicējis pirmo (no iecerētajiem trim) sējumu par dzīļu psiholoģiju Latvijā.
Šajā projektā tiek skatītā ne tikai psihoanalīzes recepcija Latvijā
(psihoanalītiķu lekcijas Rīgā, topošo analītiķu darbība u. tml.), no jauna
atklājot aizmirstus vai Latvijā nezināmus psihoanalītiķus (F. Bēmu, A. Tomazi di
Lampeduzu u.c.), bet arī dažu labu Latvijā aizmirstu zinātnieku (E. Upatnieci,
K. Upatnieku u.c.). Cits aspekts dzīļu psiholoģijai Latvijā ir apslēpto
struktūru un mehānismu atsegšana un to pārdomāšana.
Dzīvesmākslas pastāvēšanā svarīga ir arī tā sauktā nerakstītā
mācība (agrapha dogmata), kas ļauj filozofiju nereducēt uz zināšanām,
epistemoloģisku, kognitīvu problemātiku. Tāpēc filozofija tiek veidota kā
uzvedināšana uz būtiespēšanu, uzsverot tās aretoloģiskumu. Vienlaikus šādi tiek
aktualizēta ars moriendi nozīmība, iestājoties par to, ka mūsdienu
biopolitikas kontekstā svarīgi ir iestrādāt katra tiesības uz savu nāvi.