20.martā notika ĶBMZN sēde no cikla “2008. gada nozīmīgie zinātniskie sasniegumi” – Bioloģiski aktīvo savienojumu tīri optiskie izomēri: iegūšana un īpašības”

Ievadot sēdi, Latvijas Organiskās sintēzes institūta (LOSI) direktors akadēmiķis Ivars Kalviņš norādīja, ka pie mums valsts finansējums zinātnei paredzēts, lai radītu zināšanas, aizmirstot, ka, lai zināšanas varētu pārvērst naudā, līdzekļi vajadzīgi arī inovācijām. Šim nolūkam institūts cenšas piesaistīt naudu no firmām, lai pētījumu rezultātus pārvērstu produktos. Starptautiskais valūtas fonds uzdevis IZM veikt analīzi par to, ko Latvijas zinātne ir devusi tautsaimniecībai. Šobrīd Latvijā ķīmiski – farmaceitiskā rūpniecība ir kāpinājusi ražošanu par 16%.

Patlaban lielākā daļa zāļu vielu ir racemāti, t.i., optisko izomēru jeb enantiomēru maisījums. Parasti tikai viens no enantiomēriem ir atbildīgs par bioloģisko aktivitāti, reizēm viens darbojas pretēji otram, tad rezultāts var būt atšķirīgs no tām zālēm, kas šobrīd ir tirgū. Ir nepieciešamas arī analītiskās metodes enantiomēru noteikšanai, kā arī jānoskaidro jauniegūto savienojumu aktivitāte. Daļa šo šiem savienojumiem jau ir patentēti un licenzēti. Latvijas rūpniecība ir saņēmusi produktus, kuriem šobrīd pasaulē nav analogu.

Nodaļas sēdē tika sniegta informācija par to, ko LOSI zinātnieki dara šajā jomā – bija ziņojumi no 3 dažādām laboratorijām.

LZA korespondētājloceklis Grigorijs Veinbergs referātā ”Enantiotīru CNS preparātu un to strukturālo analogu iegūšanas metožu izstrāde” informēja par to, ka LOSI pēdējo gadu pētījumi jaunu psihotropu vielu radīšanā galvenokārt saistīti ar Latvijā ražoto racemisko preparātu – fenibuta un fentropila sadalīšanu optiskajos izomēros. To mērķis ir radīt oriģinālas un patentētspējīgas metodes enantiotīru preparātu iegūšanai, kurus izmanto centrālās nervu sistēmas (CNS) patoloģiju ārstēšanā.

Ir izstrādāta oriģināla enzimātiska racemisko 3–fenil–4–aminosviestskābes esteru pārvēršanas metode optiski tīros 3(R)–fenil–4–aminosviestskābes esteros un 4(S)–fenil–2–pirolidinonā.Šie savienojumi pēc tālākas apstrādes veido fenibuta R– un S–enantiomērus; farmakoloģiskā pārbaude parādījusi, ka izteikta fizioloģiskā aktivitāte piemīt tikai R–enantiomēram. Tā pati metode ir sekmīgi izmantota arī preparāta baklofena sadalīšanai optiskajos izomēros.

Piemērojot izstrādāto metodi rūpnieciskās ražošanas prasībām, pētīta enzimātiskās konversijas efektivitāte atkarībā no imobilizētā enzīma daudzuma, substrāta koncentrācijas, temperatūras, un reakcijas vides pH, kā arī optimizēta produktu izdalīšana no reakcijas vides. Iegūtajiem optiski aktīvajiem savienojumiem izstrādātas kvantitatīvas optiskās tīrības noteikšanas metodes, kuru pamatā ir hirālās augstefektīvās šķidruma hromatogrāfijas (AEŠH) izmantošana.

Efektīvas produktu iegūšanas metodes izstrādāšana devusi iespēju izmantot šos savienojumus kā izejvielas fenotropila 4R– un 4S–enantiomēru sintēzei. Salīdzinošās farmakoloģiskās izpētes rezultātā konstatēts, ka R–enantiomēram ir ievērojami augstāka fizioloģiskā aktivitāte salīdzinājumā ar tā S–antipodu un pašreiz medicīnas praksē izmantojamo racemātu. Ir izstrādāta tehnoloģiska metode fenotropila R–enantiomēra iegūšanai.

Paralēli tiek strādāts pie citu enantiotīru 4–fenil–2–pirolidinona struktūranalogu sintēzes un to psihotropo īpašību izpētes.

LZA korespondētājloceklis Aivars Krauze referātā “Enantiotīru kardiovaskulāro preparātu iegūšanas metožu izstrāde, pielietojot ķīmiskās un enzimātiskās metodes” informēja, ka ir izstrādātas un patentētas efektīvākas metodes ftaloil–amlodipīna iegūšanai. Konstruēti oriģināli amlodipīna–foridona, amlodipīna–cerebrokrasta u.c. hibrīdi.

Salīdzinot ar klasisko metodi, jonu šķidrumu kā katalizatoru pielietošana ļauj reakcijas iznākumu palielināt vairāk kā 2,5 reizes. Izstrādātas divas efektīvas metodes amlodipīna hibrīdu sadalīšanai enantiomēros . Amlodipīna hibrīdi atsevišķos bioloģiskos un farmakoloģiskos testos pārspēj patlaban pasaulē vadošos preparātus: amlodipīnu un diltiazemu. Atklātas būtiskas atšķirības šo hibrīdstruktūru optisko izomēru fizioloģiskajā iedarbībā.

Konstruēts oriģināls 6–etoksikarbonilmetilsulfanilaizvietots 1,4– dihidropiridīns, kas šūnu kultūrās uzrāda par amlodipīnu ievērojami augstāku Ca antagonista aktivitāti un izdevīgi atšķiras ar to, ka ir >5 reizes mazāk kaitīgs par amlodipīnu. Pielietojot enzimātisko kinētiskās izšķiršanas metodi, tas sadalīts enantiomēros, sasniedzot 60 % optisko tīrību. Attīstot enzimātisko kinētiskās enantiosadalīšanas metodi, pētīta rinda aizvietotu 1,4–dihidropiridīnu un parādīts, ka pie dihidropiridīna gredzena piesaistīto merkaptoetilkarbonskābes esteru grupu var raksturot kā principiāli jaunu aktivēto grupu, kas pielietojama enantioselektīvai enzimātiskai hidrolīzei. Tas paver iespējas iegūt hirālus 1,4–dihidropiridīn–6–tiolātus kā ļoti reaģētspējīgus maigus nukleofīlus, kurus viegli modificēt, lai iegūtu plašu vēlamo produktu klāstu enantiotīru savienojumu formā.

LZA korespondētājlocekle Maija Dambrova ziņojumā “Enantiotīro savienojumu farmakoloģiskie efekti un molekulāro mehānismu pētījumi” parādīja, ka dzīvie organismi ir asimetriski būvēti no pašiem biomolekulu pamatiem, līdz ar to nav pārsteigums, ka arī daudzu pasaulē plaši lietotu zāļu vielu enantiomēriem piemīt dažāda bioloģiskā aktivitāte, kas atsevišķos gadījumos ir pat pretēja. Mūsu zinātnieku pētījumi parādījuši, ka izteikti antidepresanta, pretsāpju un lokomotoro aktivitāti mazinošie efekti piemīt fenibuta R–enantiomēram , turpretim S–fenibuts tajos pašos apstākļos un devu diapazonā izrādījies neaktīvs. Interesanti, ka R–fenibuta darbības farmakoloģiskie efekti ir tuvāki ne klasiskajiem šo receptoru agonistiem, bet jaunākās paaudzes GABA–B receptoru modulatoriem, jo R–fenibutam ir raksturīgi mazāki sedatīvie un prāta spējas mazinošie blakusefekti. Tā kā R–fenibuts ir divas reizes aktīvāks nekā fenibuta racemāts, tā izmantošana varētu divas reizes samazināt klīniski aktīvo fenibuta devu. Citas smadzeņu darbību aktivējošas zāļu vielas fenitropila gadījumā enantiomēru molekulārie darbības mehānismi un klīniskās izmantošanas iespējas nav tik viennozīmīgas. Savukārt, dihidropiridīnu (DHP) atvasinājumi, kas ietekmē kalcija jonu plūsmas caur specifiskiem kanāliem, izsauc ļoti plašu farmakoloģisko efektu spektru. Ir sagaidāms, ka DHP savienojumu enantiomēriem varētu piemist atšķirīgas un selektīvas farmakoloģiskās aktivitātes papildus labi zināmajiem asinsspiedienu samazinošajiem efektiem. Iegūtie rezultāti apliecina, ka enantiotīru savienojumu farmakoloģiskās aktivitātes pētījumi ir ļoti perspektīvi un varētu vainagoties ar jauniem atklājumiem nākotnē.

Kopējo pētījumu rezultātā izstrādāti sintēzes paņēmieni bioloģiski aktīvo savienojumu tīru optisko izomēru iegūšanai, izpētītas to īpašības, kas paplašina iespējas radīt efektīvākus ārstniecības līdzekļus.